Letter 細胞：BRCA2の遺伝子内欠失によって生じる治療抵抗性 2008年2月28日 Nature 451, 7182 doi: 10.1038/nature06548 BRCA2の機能を喪失した細胞では、相同的組換え（HR）に異常があり、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ（PARP）の阻害薬に対する感受性が高く、このことは新たな治療アプローチの基礎となっている。本論文では、PARP阻害への抵抗性獲得は、BRCA2の変異の欠失によって起こる可能性があることを示す。我々は、短縮型タンパク質を生じるc.6174delTフレームシフト変異を有するヒトCAPAN1膵臓がん細胞株から、PARP阻害薬に対して抵抗性を示す（PIR）クローンを得た。PIRクローンでは、DNA損傷によって誘導されるRAD51の核内フォーカスが形成され、遺伝毒性物質に誘発されるゲノム不安定性が制限されるが、これらはどちらもHR経路の働きの顕著な特徴である。抵抗性を示す細胞系ではBRCA2の新たなアイソフォームが発現し、それはc.6174delT変異の遺伝子内での欠失とオープンリーディングフレーム（ORF）の回復に起因する。この復帰変異体BRCA2対立遺伝子を用いてBRCA2欠損細胞を再構成すると、PARP阻害薬への感受性とHRの欠陥が回復した。BRCA2における欠失の大半は、相同性のある小さな領域で生じ、BRCA2の欠陥が原因のエラーの多い修復によっておそらく生じたのだろう。同様のORF復帰変異は、c.6174delT変異保有者のカルボプラチン抵抗性の卵巣腫瘍でもみられた。これらの知見は、BRCA変異保有者の薬物耐性の理解に関係するだけでなく、BRCA2内の機能的に重要なドメインの決定にも役立つ。 Full Text PDF 目次へ戻る
