NAD依存性デアセチラーゼであるSIRT1は、ストレス応答、細胞代謝、そしておそらくは老化にも重要なかかわりをもつ。腫瘍抑制因子p53は、アセチル化や脱アセチル化によって機能が調節されることがわかった最初の非ヒストン性基質である。我々をはじめ、いくつかのグループが、SIRT1がp53を脱アセチル化することによって細胞の生存を促進することを見いだしている。これらの結果は、Sirt1欠損マウスでp53の過剰アセチル化や放射線誘発性アポトーシスの亢進が観察されたという事実によって、さらに裏付けられた。それにもかかわらず、SIRT1のデアセチラーゼとしての働きは、異なった細胞条件でp53非依存的な経路にも関与し、FOXOファミリーに属する転写因子やPGC-1αのような転写因子にも影響を与えて、代謝応答を直接変化させる。これらの研究はSIRT1のデアセチラーゼ活性の重要性を実証するものであるが、in vivoでSIRT1活性がどのように調節されるのかはあまり理解されていない。本論文では、DBC1（deleted in breast cancer 1）がヒト細胞でSIRT1の本来からある抑制因子として機能することを示す。DBC1を介するSIRT1の抑制によって、p53のアセチル化レベルの上昇とp53を介する機能の亢進が起こる。対照的に、RNA干渉（RNAi）によって内因性DBC1を喪失させると、SIRT1を介したp53の脱アセチル化が促進され、p53依存的なアポトーシスが抑制される。細胞でこれと同時に内因性SIRT1をノックダウンすると、これらの効果がもとに戻ることは注目に値する。今回の結果から、DBC1がSIRT1を特異的に抑制することにより、p53を介するアポトーシスを促進することが明らかになった。
