Letter 医学：2型糖尿病治療薬としてのSIRT1の小分子活性化物質 2007年11月29日 Nature 450, 7170 doi: 10.1038/nature06261 カロリー制限は寿命を延長し、2型糖尿病などの老化が関与する疾患の治療に対して望ましい代謝プロファイルをもたらす。NAD+依存性のデアセチラーゼSIRT1は、カロリー制限の下流経路における主要な調節因子であり、グルコース恒常性とインスリン感受性に対して有益な影響を及ぼす。SIRT1活性化物質であるポリフェノールのレスベラトロールは、下等生物でのカロリー制限による抗老化作用を模倣し、高脂肪食摂取マウスではインスリン抵抗性を改善し、ミトコンドリア量を増加させ、寿命を延長させる。本論文では、レスベラトロールとは構造上無関係であるが1,000倍の効力を有する、SIRT1の小分子活性化物質の同定および特徴について報告する。これらの化合物は、SIRT1の酵素-ペプチド基質複合体と触媒ドメインのアミノ末端側にあるアロステリック部位で結合し、アセチル化された基質に対するミカエリス定数を小さくする。食餌誘導による肥満マウスおよび遺伝的肥満マウスでは、これらの化合物はインスリン感受性を向上させ、血漿グルコース濃度を低下させ、ミトコンドリアの能力を増大させる。Zucker fa/faラットに高インスリン正常血糖クランプ法を用いた実験では、SIRT1活性化物質は、全身のグルコース恒常性並びに脂肪組織、骨格筋、および肝臓のインスリン感受性を向上させた。したがって、SIRT1の活性化は、2型糖尿病などの老化による疾患の有望な新たな治療アプローチと考えられる。 Full Text PDF 目次へ戻る
