Letter 細胞：活性化キナーゼドメイン界面へのMIG6の結合によるEGF受容体の阻害 2007年11月29日 Nature 450, 7170 doi: 10.1038/nature05998 上皮増殖因子受容体ファミリーのメンバー（EGFR/ERBB1、ERBB2/HER2、ERBB3/HER3、ERBB4/HER4）は、癌治療において重要な阻害標的となっている。活性化に必須なのは、細胞内キナーゼドメインによる非対称二量体の形成であり、その際に、一方のキナーゼドメインのカルボキシ末端ローブ（C lobe）が他方の活性型コンホメーションを誘導する。細胞質タンパク質MIG6（mitogen-induced gene 6、ERRFI1ともよばれる）は、EGFRとERBB2のキナーゼドメインと相互作用して、これらを阻害する。EGFRのキナーゼドメインとMIG6の断片との複合体の結晶構造から、MIG6由来のほぼ25残基のエピトープ（セグメント1）がキナーゼドメインのC lobeの遠位表面に結合することが示された。生化学的解析と細胞に基づく解析から、この相互作用が活性化二量体の界面形成妨害によりEGFRの阻害に寄与していることが確かめられた。C末端からセグメント1にまでわたる、より長いMIG6ペプチドは、活性化EGFRキナーゼドメインの阻害剤としての能力が増強され、その能力はセグメント1への強い依存性を保っていた。我々は、構成的な活性をもつキナーゼドメインを含むEGFR分子によるシグナル伝達が、なお非対称二量体の形成を必要としていることを示す。これは、MIG6による阻害における二量体界面形成妨害の重要性をはっきり示している。 Full Text PDF 目次へ戻る
