Letter 医学：インスリンはコアクチベーターTORC2の阻害によって糖新生を調節する 2007年9月20日 Nature 449, 7160 doi: 10.1038/nature06128 摂食時にみられる膵インスリンの血中量増加は、Ser/ThrキナーゼAKTの活性化とそれに続くフォークヘッド転写因子FOXO1のリン酸化を介して、肝臓のグルコース産生を阻害する。絶食状態では、FOXO1はcAMP応答性コアクチベーターTORC2と協調して、糖新生遺伝子の発現量を増加させる。TORC2は、膵グルカゴンに応答してSer 171が脱リン酸化されてから、核内に輸送されて、そこでCREBと結合することにより糖新生プログラムを起動する。本論文では、絶食後の再摂食中のマウスで、インスリンがTORC2のリン酸化およびユビキチン依存性分解の促進によって、糖新生遺伝子発現を阻害することを示す。インスリンはSer/ThrキナーゼSIK2の誘導によってTORC2活性を妨げるが、本論文では、SIK2のSer 358がAKT2によってリン酸化されることを示す。活性化されたSIK2は次に、TORC2のSer 171のリン酸化と細胞質への移動を引き起こした。リン酸化されたTORC2は、再摂食時にCOP1との会合を経て、26Sプロテアソームによって分解された。COP1は、E3リガーゼ複合体の基質受容体の1つであり、TORC2のLys 628のユビキチン化を促進する。糖尿病マウスでは、TORC2のタンパク質濃度および活性が、TORC2リン酸化が阻害されるために上昇しており、今回の結果は、この経路がグルコース恒常性維持に重要な役割をもつことを示唆している。 Full Text PDF 目次へ戻る
