「グルコース興奮性」ニューロンとして知られている脳の一群のニューロンは、細胞外グルコース上昇に反応して脱分極し、発火頻度を増加させる。膵β細胞によるインスリン分泌と同様に、ニューロンのグルコースによる興奮は、ATPが仲介するATP感受性カリウム（KATP）チャネルの閉鎖によってもたらされる。ニューロンでのβ細胞類似のグルコース感知はよく知られているが、その生理的意味および2型糖尿病のような病態への関与はまだ明らかにされていない。これらの問題に取り組むために、Kcnj11遺伝子によってコードされるKir6.2サブユニットの変異をグルコース興奮性POMC（pro-opiomelanocortin）ニューロンに遺伝子組み換えにより発現させ、グルコース感知を消失させた。この変異Kir6.2サブユニットは、ATPによるKATPチャネルの閉鎖を阻害する。今回我々は、この遺伝子操作が全身性グルコース負荷に対する全身の応答を障害することを明らかにし、血糖値の包括的な生理的コントロールにPOMCニューロンによるグルコース感知が関与していることを示す。我々はまた、高脂肪食によって肥満になったマウスではPOMCニューロンによるグルコース感知が失われることも見いだしており、ニューロンによるグルコース感知の欠如が2型糖尿病の発病に関与することが示唆される。肥満によりPOMCニューロンのグルコース感知が低下する機序は、グルコースによって誘導されるATP産生を阻害するミトコンドリアタンパク質である、UCP2（uncoupling protein 2）と関連がある。UCP2はPOMCニューロンでのグルコース感知を負に制御する。Ucp2遺伝子を欠損させると、肥満誘導性のグルコース感知の消失が防がれ、UCP2の急性薬理学的阻害によりグルコース感知の消失が回復することがわかった。我々は、グルコース興奮性ニューロンにおける肥満誘発性、UCP2介在性のグルコース感知消失は、2型糖尿病の発病に病理学的に関与している可能性があると結論する。
