Letter 免疫：IRF8結合プロモーターの変異体とAIREは胸腺でのCHRNA1の無差別発現を制御する 2007年8月23日 Nature 448, 7156 doi: 10.1038/nature06066 組織に限定された自己抗原の胸腺での無差別発現（promiscuous expression）によって、T細胞寛容が生じ、自己免疫疾患が防がれる。一群の自己抗原の無差別発現は胸腺髄質上皮細胞で起こり、その一部は自己免疫調節因子AIREによって制御されている。核タンパク質であるAIREの機能喪失性変異は1型自己免疫性多内分泌腺症候群を引き起こす。しかし、他の因子もこの無差別発現の調節に関与しているはずである。本論文では、組織に限定されたヒト自己抗原遺伝子のプロトタイプであるCHRNA1の胸腺での転写制御機構について述べる。この遺伝子は、自己免疫性重症筋無力症の発病に関与する自己抗体の主要標的である、筋肉のアセチルコリン受容体のαサブユニットをコードしている。CHRNA1遺伝子の塩基配列を再度解読したところプロモーターの機能的な両対立遺伝子性変異が同定され、この変異は、フランスおよびイギリスの2つの独立したヒト集団で疾患の早期発症に関連していた。我々は、この変異体がin vitroの胸腺上皮細胞でインターフェロン制御因子8（IRF8）の結合を阻害し、CHRNA1プロモーター活性を消失させることを示す。CHRNA1プロモーターの変異体とAIREの両方が、ex vivoのヒト胸腺髄質上皮細胞でも転写活性化アッセイでも、CHRNA1メッセンジャーRNAレベルを調整することは注目に値する。これらの知見は、この自己抗原の胸腺での発現量の調節にAIREとインターフェロンシグナル伝達経路が重要な働きをしていることを明らかにするものであり、両者が自己寛容か自己免疫かの閾値を決めていることを示唆している。 Full Text PDF 目次へ戻る
