Article 医学：癌におけるAKT1のプレクストリン相同ドメインでの腫瘍化変異 2007年7月26日 Nature 448, 7152 doi: 10.1038/nature05933 AKT1（v-akt murine thymoma viral oncogene homologue 1）キナーゼは、癌においておそらく最も頻繁に活性化される細胞増殖・生存経路の中心的な構成因子の1つであるが、AKT1の変異の報告は多くなかった。本論文で我々は、ヒトの乳癌、結腸直腸癌および卵巣癌で、AKT1の脂質結合ポケット中の17位のアミノ酸（E17K）がグルタミン酸からリシンに置換する、体細胞変異を同定したことを報告する。Lys 17はこのポケットの静電的相互作用を変化させ、ホスファチジルイノシトールリガンドとの新たな水素結合を形成する。マウスでは、この変異は細胞膜への病的な局在化によるAKT1の活性化を引き起こし、下流へのシグナル伝達を刺激し、細胞を腫瘍化し、白血病を誘発する。このメカニズムは、ヒト癌におけるAKT1の直接的な役割を示すもので、ホスファチジルイノシトール-3-OHキナーゼ/AKT経路を介して腫瘍形成を促進する既知の遺伝子変化に新たに加わるものである。さらに、E17Kの置換は、AKT1のアロステリックなキナーゼ阻害剤に対する感受性を低下させるので、この変異にはAKT薬開発に高い有用性があるかもしれない。 Full Text PDF 目次へ戻る
