Letter 細胞：ヒストンデメチラーゼJMJD2Aの結晶構造が明らかにする基質特異性の基盤 2007年7月5日 Nature 448, 7149 doi: 10.1038/nature05971 ヒストンの翻訳後修飾はクロマチンの生物的性質に基本的な役割をもち、エピジェネティックな調節における「ヒストンコード」を構成していると考えられている。ヒストンH3とH4のリシル残基のメチル化の差異は、ヘテロクロマチン形成、X染色体不活性化、ゲノムインプリンティング、DNA修復、転写調節などの過程を調節している。フラビン（アミン酸化酵素）、または、補因子としてのFe(II)および2-オキソグルタル酸（2OGオキシゲナーゼ）を用いるリシルデメチラーゼの発見により、メチル化が安定なエピジェネティックなマーカーであるという見方は変わった。しかし、特異的なメチル化状態にある特定のリシル基含有配列に対してデメチラーゼが選択的に働く仕組みは、デメチラーゼの機能理解の鍵であるにもかかわらず、ほとんどわかっていない。今回我々は、トリおよびジメチル化されたヒストンH3の9番と36番のリシル残基（H3K9me3/me2とH3K36me3/me2）に対して選択性を示すヒトJMJD2A（jumonji domain containing 2A）がメチル化状態の差を見分け、H3K9に対する配列選択性を実現する仕組みを明らかにする。我々はJMJD2A-Ni(II)-Zn(II)-阻害剤複合体がH3K9のトリ、ジ、モノメチル型およびH3K36のトリメチル型と結合した構造を報告する。これらの構造から、リシル結合ポケットがあり、そこに基質がZn結合部位を含む明らかに湾曲したコンホメーションで結合していることが明らかとなった。我々は、メチル化状態の選択性を実現するための機構として、基質のメチル基がフェリル中間体に向かって配向することがかかわる機構を提案する。これらの結果から、異なるデメチラーゼサブファミリーにおいて別々の認識機構があることが示唆され、創薬のための化学的手段の開発や、ヒストンの可逆的メチル化とそのクロマチンの生物学的性質における役割の複雑さの研究・分析のための出発点が与えられた。 Full Text PDF 目次へ戻る
