Letter 神経：FIG4の変異が、pale tremorマウスとCMT4Jをもつ患者の神経変性の原因となる 2007年7月5日 Nature 448, 7149 doi: 10.1038/nature05876 膜に結合したホスホイノシチドはシグナル伝達分子で、真核細胞での小胞輸送に重要な役割を果たしている。特定のホスホイノシチドに結合するタンパク質が、膜で囲まれた細胞区画間の相互作用を仲介しており、細胞区画の種類を示すものの1つは細胞質側のリン脂質標識である。ホスファチジルイノシトール-3,5-ビスリン酸（PtdIns(3,5)P2）は酵母のエンドソーム-リソソーム系に少量存在して膜輸送を調節しているリン脂質だが、哺乳類ではこれが局在する場所や調節についてほとんど解明されていない。今回我々は、「pale tremor」マウスにみられる、中枢神経系のニューロン変性、末梢神経細胞障害、色素沈着低下を伴う多臓器障害について報告する。ポジショナルクローニングによって、酵母の液胞膜に局在するSAC（suppressor of actin）ドメインPtdIns(3,5)P25-ホスファターゼの相同体であるFig4(A530089I17Rik)のイントロン18に、ETn2β（early transposon 2β）が挿入されていることがわかった。pale tremorマウス由来の培養繊維芽細胞でのPtdIns(3,5)P2の異常な濃度から、哺乳類のFig4に保存された生化学機能があることは明らかである。pale tremorマウス由来の繊維芽細胞の細胞質は、LAMP-2（lysosomal-associated membrane protein 2）に対する免疫活性をもつ巨大な液胞で満たされており、これは後期のエンドソーム-リソソーム系異常と一致している。新生仔マウスでは、感覚神経節、自律神経節の神経変性に続いて、皮質第4層、第5層、小脳深部核などの脳の局所的領域のニューロンが消失する。座骨神経では大径の有髄軸索数が減少して、神経伝導速度が低下し、筋肉の複合活動電位振幅が小さくなる。血縁関係のない4人の遺伝性運動感覚性ニューロパシー患者で、染色体6q21上にあるヒトFIG4（KIAA0274）の病原性変異が同定された。この新しい型の常染色体劣性シャルコー・マリー・トゥース病は、CMT4Jと命名された。 Full Text PDF 目次へ戻る
