DNAのメチル化はエピジェネティックな遺伝子修飾で、多くの生物で遺伝子のサイレンシングやゲノムの安定性に重要な働きをしている。DNAのメチル化を促すメチルトランスフェラーゼの性質は詳しく解明されているが、DNAの能動的脱メチル化の分子機序はほとんど解明されておらず、議論が分かれている。今回我々は、ゲノムの安定性維持やDNA修復、細胞の増殖抑制にかかわる核タンパク質Gadd45a（growth arrest and DNA-damage-inducible protein 45-alpha）が、能動的なDNA脱メチル化に非常に重要な役割を果していることを明らかにする。Gadd45aを過剰に発現させると、メチル化によって抑制されていたレポータープラスミドが活性化され、全DNAの脱メチル化が促進される。Gadd45aをノックダウンすると、遺伝子発現が抑制され、DNAの過剰なメチル化が起こった。アフリカツメガエル卵母細胞でoct4が能動的に脱メチル化される際には、その脱メチル化部位にGadd45aが特異的に誘導される。能動的脱メチル化はDNA修復によって起こり、そしてGadd45aはDNA修復エンドヌクレアーゼXPGと結合し、XPGを必要とする。Gadd45aは、DNA修復を促進することで遺伝子のメチル化標識を消すことによって、エピジェネティックな遺伝子サイレンシングを解除すると考えられる。
