Letter 内在性の神経ステロイドは2つの別々の膜貫通部位を介してGABAA受容体を調節する 2006年11月23日 Nature 444, 7118 doi: 10.1038/nature05324 GABAA受容体が仲介する抑制的な神経伝達は、内在性の神経ステロイドであるアロプレグナノロンおよびテトラヒドロ-デオキシコルチコステロンによって調節される。神経ステロイドはストレス下、妊娠時、およびエタノール摂取後に脳内でde novo合成され、GABA作動性伝達のステロイド調節の阻害は、パニック障害、大うつ病、統合失調症、アルコール依存症、および月経てんかんなどのいくつかの消耗性疾患と強いかかわりがある。神経ステロイドとGABAA受容体との相互作用の仕組みの解明は、神経ステロイドの脳での生理的、病態生理的役割を理解するうえで不可欠である。我々は、受容体の膜貫通ドメインに2つの別々の結合部位があり、神経ステロイドによる増強および直接的な活性化作用はこれらを通して行われることを突き止めた。これらの部位は、αサブユニットの膜貫通ドメインによって形成されるくぼみでのGABA応答を増強するが、受容体の直接的な活性化は、αサブユニットとβサブユニットとに挟まれた相互作用面にある残基によって引き起され、増強部位にステロイドが結合することによって活性化が促進される。したがって、神経ステロイドによる受容体の著しい活性化は、活性化部位および増強部位の双方を占有することによって生じる。この部位は、GABAA受容体ファミリーを通して進化的に高度に保存されており、その特定は、神経ステロイドを基にした治療用のリガンドおよび遺伝子導入を用いた神経ステロイド機能障害の疾患モデルの開発に対するたぐいない機会をもたらすものである。 Full Text PDF 目次へ戻る
