Article 21番染色体に存在するDSCR1およびDYRK1Aの遺伝子量増加によるNFATの調節異常 2006年6月1日 Nature 441, 7093 doi: 10.1038/nature04678 21番染色体のトリソミーはダウン症候群を引き起こすが、遺伝子量の1.5倍の増加によってダウン症候群の多様な表現型がどのように引き起こされるかについてはほとんど明らかになっていない。本論文では、ヒト21番染色体のダウン症候群必須領域に位置する2つの遺伝子、DSCR1およびDYRK1Aが、脊椎動物の発生を調節する転写因子であるNFATcの核への局在を妨げるように相乗的に機能することを報告する。我々は数理モデル化を行い、このNFAT経路内の自己調節によりDSCR1とDYRK1Aのトリソミー効果が増強され、特定の条件下ではNFATcの標的遺伝子を活性化できなくなると予測する。カルシニューリンやNfatcの欠損マウス、Dscr1やDyrk1aの過剰発現マウス、さらにダウン症候群のモデルマウスおよびヒトの21トリソミーにおいて認められる表現型は、これらの予測結果と一致する。我々は、DSCR1とDYRK1Aの遺伝子量の1.5倍の増加が、協調的にこのNFAT調節回路を不安定化し、NFATc活性の減少とダウン症候群の多くの特徴を引き起こしているという仮説を提案する。さらに一般的に言えば、これらの結果は、調節回路の不安定化がヒトの疾患の原因となりうることを示唆している。 Full Text PDF 目次へ戻る
