Letter S-ニトロシル化タンパク質ジスルフィドイソメラーゼはタンパク質の折りたたみ異常を神経変性と関連づける 2006年5月25日 Nature 441, 7092 doi: 10.1038/nature04782 細胞質または小胞体（ER）に存在するストレスタンパク質は、細胞の恒常性を維持し、重度の損傷に対する耐性をもたらす。神経変性疾患では、いくつかのシャペロンが、酸化またはニトロソ化ストレスが引き金となって生じる折りたたみ異常タンパク質あるいは変異遺伝子産物の蓄積を低減する。重度のERストレスはアポトーシスを誘発する場合があるが、比較的軽度の損傷の場合、ERはグルコース調節タンパク質（GRP）や折りたたまれていない分泌タンパク質の成熟と運搬を助けるタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（PDI）のようなストレスタンパク質またはシャペロンの発現を介して抵抗する。PDIはチオール-ジスルフィド交換反応を触媒し、その結果、ジスルフィド結合の形成と転位反応を促進する。PDIはそれぞれ独立した活性部位として機能する2つのドメインをもち、低分子量のレドックス活性タンパク質チオレドキシンと相同性がある。神経変性疾患や脳虚血の際には、未成熟および変性タンパク質が蓄積してERの機能障害を生じるが、PDIの発現量増加は神経細胞保護のための適応応答に相当する。本論文では、孤発性パーキンソン病またはアルツハイマー病が認められる脳では、PDIがS-ニトロシル化されていることを示す。S-ニトロシル化は、タンパク質機能に影響を与える重要なシステインのチオール基に一酸化窒素（NO）基を転移させる反応である。NOが誘導するPDIのS-ニトロシル化はPDIの酵素活性を阻害し、ポリユビキチン化されたタンパク質を蓄積させ、折りたたみ異常タンパク質応答を活性化させる。S-ニトロシル化はまた、ERストレス、折りたたみ異常タンパク質またはプロテアソーム阻害によって生じる神経細胞死のPDIによる減弱を抑制する。したがって、PDIはERストレスおよびタンパク質折りたたみ異常に伴う神経毒性を防御するが、NOは神経変性障害におけるこの保護効果をPDIのS-ニトロシル化を介して妨害する。 Full Text PDF 目次へ戻る
