Letter 線虫での小型分子のスクリーニングで見つかった新しいカルシウムチャネル拮抗薬 2006年5月4日 Nature 441, 7089 doi: 10.1038/nature04657 タンパク質機能の低分子阻害剤は生物学的分析の強力な手段であり、新薬の開発につながることがある。ただし、有用な小型分子を作る際にいちばんの問題となるのは標的の同定である。本論文では、線虫（Caenorhabditis elegans）が新しい生理活性物質の発見と標的同定の両方の基盤となることを示す。野生型の線虫で14,100個の小型分子について生理活性のスクリーニングを行い、さまざまな表現型を生じさせる308の化合物を同定した。その中でネマジピン-A（nemadipine-A）と名づけた化合物は、形態と産卵に著しい異常を引き起こした。ネマジピン-Aは、広く処方されている降圧剤でL型カルシウムチャネルのα1サブユニットを拮抗阻害する1,4-ジヒドロピリジン（DHP）類によく似ている。遺伝子サプレッサーのスクリーニングによって、ネマジピン-Aの唯一の標的候補としてegl-19が見つかり、さらに別の方法からもいくつかの証拠が得られて、この結果が裏づけられた。egl-19は、線虫ゲノム中でL型カルシウムチャネルのα1サブユニットをコードする唯一の遺伝子である。ネマジピン-Aは、脊椎動物のL型カルシウムチャネルも拮抗阻害することがわかり、線虫と脊椎動物がオーソロガスなタンパク質標的を共有することが明らかになった。逆に、FDAが認可しているDHPははっきりした表現型を誘導しないため、ネマジピン-AはDHPという重要な薬剤の遺伝子との相互作用を調べられる有用な手法となる。また、ネマジピン-Aを用いて産卵経路における3種類のカルシウムチャネルの重複性を明らかにし、ネマジピン-Aの有用性を実証した。今回の研究は、線虫が新しい小型分子とその標的の迅速な同定を可能にすることを明らかにしている。 Full Text PDF 目次へ戻る
