Letter 生理：胆汁酸は細胞内での甲状腺ホルモンの活性化を促進することによってエネルギー消費を誘導する 2006年1月26日 Nature 439, 7075 doi: 10.1038/nature04330 胆汁酸（BA）は食事由来の脂質の吸収とコレステロールの異化において不可欠であることが以前からよく知られているが、BAがさらにシグナル伝達分子として重要な役割を担っていることが、最近明らかになった。BAは、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）であるTGR5のリガンドであり、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路を活性化し、ファルネソイドX受容体α（FXR-α; NR1H4）などの核ホルモン受容体を活性化する。FXR-αは、他の核内受容体の活性を抑制するshort heterodimer partner（SHP; NR0B2）などの遺伝子発現を制御することによって、BAの腸肝循環や生合成を調節する。また、FXR-αを介するSHPの誘導は、ステロール調節エレメント結合タンパク質1c（SREBP-1c）を介した、肝臓での脂肪酸やトリグリセリドの生合成の抑制および超低比重リポタンパク質（VLDL）産生に関与している。これらのことは、BAホメオスタシスの制御のみならず、BAが代謝一般を制御する機能を持つ可能性を示す。本論文では、マウスへのBA投与により、褐色脂肪組織でエネルギー消費が上昇し、肥満やインスリン抵抗性が抑制されることを示す。D2-/-マウスでは、これらのBA効果は失われていることから、このBAの新しい代謝効果は、cAMPを介し細胞内で甲状腺ホルモンを活性化する酵素：type 2 iodothyronine deiodinase（D2）の誘導に依存していることが示された。褐色脂肪細胞やヒト骨格筋細胞をBA処理すると、D2の活性亢進や酸素消費の増加が認められる。これらの作用はFXR-αに非依存的であり、BAのGタンパク質共役型受容体TGR5への結合が誘導するcAMP生産増加を介している。げっ歯類およびヒトにおいては、最も重要な熱発生組織でD2とTGR5が共に発現しており、この機構の標的となる。したがって、BA-TGR5-cAMP-D2シグナル伝達経路は、エネルギーホメオスタシスを微調整する重要な機構で、代謝制御の改善のための標的となり得る。 Full Text PDF 目次へ戻る
