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生化学： glutaredoxin 5遺伝子の欠損から明らかになった脊椎動物のヘム合成へのFe-Sクラスターの必要性

2005年8月18日 Nature 436, 7053 doi: 10.1038/nature03887

鉄はヘムや鉄-硫黄（Fe-S）クラスターの産生に必要であるが、産生の過程は互いに独立していると考えられていた。本論文では、ゼブラフィッシュのshiraz（sir）変異体における低色素性貧血が、酵母でFe-Sクラスターの組み立てに必要とされる遺伝子である glutaredoxin 5（grx5）の欠損が原因であることを示す。grx5は、ゼブラフィッシュとマウスの赤芽球系列細胞で発現していることがわかった。ゼブラフィッシュのgrx5は、Δgrx5酵母のFe-S組み立てを回復させたが、これはgrx5の生化学的な機能が進化の過程で保存されていることを示している。酵母とは対照的に、脊椎動物は鉄調節タンパク質1（IRP1）を用いて細胞内の鉄を感知し、鉄代謝にかかわる遺伝子のmRNAの安定性あるいは翻訳の調節を行っている。我々は、sirゼブラフィッシュにおけるFe-Sクラスター組み立ての欠損がIRP1を活性化し、アミノレブリン酸シンターゼ2（ALAS2）によって触媒されるヘム生合成を阻害することを見いだした。5'側にIRP1が結合する鉄応答配列がないALAS2 RNAの過剰発現はsir胚を救済したが、一方、鉄応答配列を含むALAS2 RNAの過剰発現では救済が起こらなかった。さらに、IRP1のアンチセンスノックダウンではsir胚のヘモグロビン合成が回復した。これらの知見は、ヘム生合成とFe-Sクラスター間の結びつきを明らかにし、分化中の赤血球でのヘモグロビン産生がFe-Sクラスター組み立てを介して調節されていることを示している。

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