Letter 医学：Foxa2は絶食および糖尿病における肝臓での脂質代謝とケトン体生成を調節する 2004年12月23日 Nature 432, 7020 doi: 10.1038/nature03047 肝臓における脂肪とグルコースの代謝調節は、主にインスリンとグルカゴンによって支配されている。これらのホルモンの血中濃度の変化により、摂食状態であるか絶食状態であるかがシグナル伝達され、正常血糖を維持する拮抗調節反応が惹起される。今回我々は、正常マウスにおいて、血漿インスリンはフォークヘッド転写因子であるFoxa2を核から除去することにより阻害すること、そして絶食（低インスリン）状態でFoxa2が脂質代謝やケトン体生成の転写プログラムを活性化することを示す。インスリン抵抗性あるいは高インスリン血症のマウスでは、Foxa2は不活性であり、肝細胞の細胞質内にずっととどまっている。これらのマウスにおいて、インスリンで阻害されず核内で構成的に活性なFoxa2T156Aを、アデノウイルスを用いて発現させると、肝トリグリセリド含量の減少、肝インスリン感受性の増大、グルコース産生の減少、血糖の正常化、血漿インスリンの有意な減少がみられた。これらの変化には、脂肪酸酸化、ケトン体生成および解糖系の酵素をコードする遺伝子発現の増加が関与していた。インスリン抵抗性症候群における慢性的な高インスリン血症は、Foxa2を細胞質に局在させて不活性化し、それにより肝臓の脂肪蓄積やインスリン抵抗性が亢進する。薬理学的介入によりFoxa2のリン酸化を阻害することは、2型糖尿病の有効な治療法となるかもしれない。 Full Text PDF 目次へ戻る
