Research press release

ウイルス学:肺オルガノイドと大腸オルガノイドを用いた抗SARS-CoV-2薬の選別

Nature

Virology: Screening anti-SARS-CoV-2 drugs using lung and colonic organoids

ヒト多能性幹細胞から樹立された肺オルガノイドシステムと大腸オルガノイドシステムを使った研究で、3種のFDA承認薬が抗重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)活性を有することが明らかになった。今回の研究で、肺オルガノイドと大腸オルガノイドが、SARS-CoV-2感染の研究と新型コロナウイルス感染症(COVID-19)治療薬候補の発見のためのモデルとして役立つことが実証された。この研究結果について報告する論文が、Nature で発表される。

COVID-19の症例数とこれに起因する死者数が世界中で増加し続けているため、SARS-CoV-2の生物学的性質の研究に用いるヒトに関連したモデルを作成して、薬剤スクリーニングを促進することが緊急に必要とされている。SARS-CoV-2は、主に気道に感染するが、COVID-19患者の約25%には消化器症状もあり、これは転帰の悪化と関連している。

COVID-19の症例数とこれに起因する死者数が世界中で増加し続けているため、SARS-CoV-2の生物学的性質の研究に用いるヒトに関連したモデルを作成して、薬剤スクリーニングを促進することが緊急に必要とされている。SARS-CoV-2は、主に気道に感染するが、COVID-19患者の約25%には消化器症状もあり、これは転帰の悪化と関連している。

今回、Shuibing Chenたちの研究グループは、ヒト多能性幹細胞を用いて、SARS-CoV-2に対する肺細胞と腸細胞の感受性を評価するために用いることができる肺オルガノイドモデルと大腸オルガノイドモデルをそれぞれ開発した。Chenたちは、これらのオルガノイド、特にII型肺胞様肺細胞と腸細胞(小腸上皮細胞)が、ACE2受容体を発現していること見いだした。ACE2受容体は、SARS-CoV-2が結合することが知られており、SARS-CoV-2に感染し得る。

次にChenらは、これらのオルガノイドを用いてFDA承認薬のスクリーニングを行った。その結果、3種の薬剤(イマチニブ、ミコフェノール酸、キナクリン二塩酸塩)が、これらのオルガノイドへのSARS-CoV-2の侵入を阻害することが分かった。そして、肺オルガノイドと大腸オルガノイドを移植したヒト化マウスを用いた実験で、SARS-CoV-2感染の前または後に生理的に適切な用量でこれらの薬剤を投与したところ、これらのオルガノイドのSARS-CoV-2感染が予防された。

以上の知見は、COVID-19治療薬候補を特定するために使用できると考えられる薬剤スクリーニングにとっての情報源となる。例えば、イマチニブを使ってCOVID-19患者を治療する4件の臨床試験が登録されているが、今回の研究は、これらの臨床試験を裏付ける実験データをもたらしている。

Lung and colonic organoid systems, which are generated from human pluripotent stems cells, have been used to identify three FDA-approved drugs that are shown to have antiviral activity against SARS-CoV-2. The study, published in Nature, demonstrates that lung and colonic organoids can serve as models for studying SARS-CoV-2 infection and identifying potential COVID-19 therapeutics.

As cases and deaths attributable to COVID-19 continue to increase worldwide, there is an urgent need to create human-relevant models for studying the biology of SARS-CoV-2 and to facilitate drug screening. SARS-CoV-2 primarily infects the respiratory tract, but almost 25% of patients with COVID-19 also have gastrointestinal symptoms, which are associated with worse outcomes.

Shuibing Chen and colleagues used human pluripotent stem cells to develop lung and colonic organoid models that can be used to assess the susceptibility of lung and gut cells to SARS-CoV-2. They find that the organoids — especially alveolar type-II-like lung cells and enterocytes (cells of the intestinal lining) — express the ACE2 receptor, to which SARS-CoV-2 is known to bind, and can be infected with SARS-CoV-2.

The authors then use the organoids to carry out a screen of FDA-approved drugs. They identify three drugs — imatinib, mycophenolic acid and quinacrine dihydrochloride — that inhibit SARS-CoV-2 entry into the organoids. Treatment with these drugs at physiologically relevant levels before or after SARS-CoV-2 infection prevented the infection of both lung and colonic organoids implanted into humanized mice.

The findings represent a resource for drug screening that could be used to identify COVID-19 therapeutic candidates. Four clinical trials have been registered for the use of imatinib to treat patients with COVID-19, for example, and this study provides experimental data to support these trials.

doi: 10.1038/s41586-020-2901-9

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