【構造生物学】うつ病治療薬SSRIの設計図
Nature
数多くの抗うつ薬の標的となっているヒトセロトニントランスポーター（SERT）の分子構造について報告する論文が、今週のオンライン版に掲載される。この論文では、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）のうち最も処方数の多い2種の作用機構について記述されている。
神経伝達物質の一種であるセロトニンは、神経学的過程（睡眠、空腹、気分、攻撃など）に影響を及ぼす。SSRIは、セロトニンの再取り込みを阻害し、それによってセロトニンのシグナル伝達活性を延長させるため、うつ病と不安障害の治療に利用される。SSRIは幅広く用いられているが、SERTを阻害する分子機構は十分解明されていない。
今回、Eric Gouauxたちは、X線結晶構造解析を行い、2種類の抗うつ薬(S)-シタロプラムとパロキセチンと結合したヒトSERTの構造を解明した。Gouauxたちは、これらの抗うつ薬は、SERTを「外向きに開いた」コンホメーションにロックし、セロトニンと膜タンパク質SERTの結合を直接阻害することを明らかにした。今回の研究で、セロトニンの結合部位を標的とする低分子を設計するためのプラットフォームが得られ、新種のSSRIの開発に結びつく可能性もあるとGouauxたちは考えている。
同時掲載のNews & Views記事で、Marc CaronとUlrik Getherは「そうしたタンパク質［SERT］の詳しい分子構造を可視化できれば、うつ病などの疾患にとっての選択的で有効な治療法を開発する機会がこれまでになく大きなものとなる可能性がある」と述べている。
The molecular structure of the human serotonin transporter (SERT), the target of many antidepressant drugs, is reported in a paper published online this week in Nature. The study describes the mechanism of action for two of the most widely prescribed selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).
The neurotransmitter serotonin influences neurological processes, including sleep, hunger, mood and aggression. SSRIs are used to treat depression and anxiety disorders by blocking the reuptake of serotonin, thereby prolonging neurotransmitter signalling activity. Despite their widespread use, the molecular mechanism by which SSRIs inhibit SERT is not fully understood.
Eric Gouaux and colleagues used X-ray crystallography to obtain the structures of human SERT bound to two different antidepressants, (S)-citalopram and paroxetine. The authors determined that the antidepressants lock SERT in an ‘outward-open’ conformation and directly block serotonin from binding to this membrane protein. They suggest that their work provides a platform to design small molecules targeting the serotonin binding site, which could lead to the development of new SSRIs.
“Visualizing the detailed molecular structure of such a protein [SERT] could provide unprecedented opportunities to develop more selective and efficacious therapies for diseases such as depression,” write Marc Caron and Ulrik Gether in an accompanying News & Views article.
doi: 10.1038/nature17629
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