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発生生物学：PCSK9の非常に効率的な塩基編集と、ヒト胚の正常な発生
Nature 658, 8138 doi: 10.1038/s41586-026-11118-x
Cas9を用いたツールは、修復の帰結、遺伝子機能、ゲノム修正を研究するために、プログラム可能なDNA損傷を導入できる。ヒト胚では、Cas9によって誘発されるDNA二本鎖切断が遺伝毒性を示し、異数性や大規模な欠失を高頻度で引き起こす。今回我々は、ヒト胚のPCSK9座位およびHBG座位に塩基エディターによって導入されたニックやミスマッチに対する、DNA修復の帰結を評価した。受精時にABE8e(V106W)をタンパク質として送達すると、全てのPCSK9対立遺伝子で編集が達成され、胚盤胞期までの発生と、ホモ接合性に編集された幹細胞株の樹立が可能となった。挿入や欠失は検出されなかったが、まれにオンターゲットの染色体切断や染色体異常が起こった。さらに、バイスタンダー部位およびオフターゲット部位での編集はモザイク状であり、このエディターをmRNAとして導入すると、ガイド非依存性のデアミナーゼ活性によって、胚の発生停止が高頻度で生じた。従って、Cas9によって誘発されるDNA切断とは対照的に、塩基エディターによって生じる損傷は効率良く修復される。しかし、ゲノムや発生に望ましくない結果が生じる可能性があり、これが現時点では、生殖における塩基編集の臨床使用を妨げている。
