創薬：リガンド最適化を理解するためのランダムな比較基準の構築
Nature 658, 8138 doi: 10.1038/s41586-026-11013-5
リガンド最適化は創薬の中核をなし、最初のヒット化合物から治療薬候補に至るまでに、数百の類縁体が設計・合成される場合が多い。この過程の効率は不明確だが、その理由の1つは、最適化の成果を比較できるランダムな比較基準が存在しないことにある。このような比較基準は、さまざまな出発リガンドに無作為な小さな置換を系統的に施し、個々の改変によって親和性や効力、あるいはその他の特性が大幅に改善する確率を測定することで得られる可能性がある。最近の文献は、小さな修飾を施した類縁体のおそらく10％が、親化合物に比べて10倍以上高い効力を示すことを示唆しているが、この数値には、報告バイアス、意図的な改善、研究グループ間のばらつきによる不確かさがある。今回我々は、リガンド最適化の基準となる期待値の確立に向けて、6つの標的に対する18種類のリード化合物に、単一原子レベルの変更を系統的に加え、257種類の化合物を合成した。意外なことに、こうした無作為な小さな改変を加えた類縁体の11.3％で、効力が10倍以上向上した。一方、これらの類縁体は、一般にin vitro薬物動態特性が悪化していた。効力の向上が曝露量と半減期の悪化を補い、その結果、in vivoでより高い効力を示す類縁体を見いだすことは可能であったものの、全体としては、リガンド最適化がトレードオフに制約されるという特徴が明らかになった。今回の研究は、リガンドの効力最適化について、基準となる期待値の確立に着手するとともに、そのための簡便な戦略を提示している。さらに、in vitroでの効力を超えた段階へ進む際に、この分野が直面する課題を定量化する第一歩ともなる。
