腫瘍免疫学：膵臓がんの不均一性と免疫回避におけるセルピン–骨髄細胞系軸
Nature 658, 8138 doi: 10.1038/s41586-026-11002-8
膵管腺がん（PDAC）は、免疫抑制性が高く、細胞外マトリックスに富む微小環境を特徴とするが、腫瘍は顕著な不均一性を示す。このことから、免疫抵抗性は腫瘍全体の性質なのか、それとも空間的に限られたニッチの内部で組織化されているのかという疑問が生じる。今回我々は、空間機能ゲノミクス手法Perturb-mapを用いて、異なる遺伝子が、時間と空間にわたってPDACクローンの増殖と細胞環境をどのように形作るかを明らかにした。この解析によって、後期に見られるクローンの空間的優占に先立ち、初期には遺伝子によって駆動される局所の免疫細胞近傍環境の再構築が起こることが明らかになった。我々は、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI1）をコードするSERPINE1と、PAI2をコードするSERPINB2を、腫瘍微小環境の制御と免疫回避の主要な調節因子として特定した。これらのセルピンは、フィブリンに富む細胞外マトリックスニッチの安定化を促進する。こうしたニッチは、マクロファージを空間的に保持し、免疫抑制状態へとプログラム化する一方、細胞傷害性T細胞を排除する。マウスにおけるSerpine1またはSerpinb2の喪失、あるいはPAI1またはCD18の薬理学的阻害は、腫瘍制御を改善し、抗PD-1療法と相乗的に作用した。患者腫瘍のマルチモーダルな空間解析により、SERPINB2を発現するまれなPDAC亜集団と、SERPINE1を発現するまれなPDAC亜集団の周辺に、SPP1+/MARCO+マクロファージが優占する免疫抑制性ニッチが形成されることが明らかになった。これらの知見は、がん由来のSERPINE1とSERPINB2が、局所で免疫抑制を空間的に組織化する因子であることを明らかにし、PDACにおける腫瘍内在性の不均一性を、局所微小環境の制御および免疫療法抵抗性と結び付ける。
