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神経免疫学：破骨細胞は髄膜リンパ経路を妨げて硬膜転移を促す
Nature 658, 8137 doi: 10.1038/s41586-026-11082-6
硬膜転移（DM）は、乳がんや肺がんなどの進行した悪性腫瘍に伴う深刻な合併症で、硬膜への腫瘍細胞の浸潤によって定義され、脳転移とは異なる特有の臨床的課題を呈する。本研究で我々は、DM病態生理における髄膜リンパ管の機能不全の、我々の知る限りではこれまで認識されていなかった役割を明らかにし、このユニークな形態の転移性疾患に対する新しい概念的枠組みを提示する。臨床画像化で特定された特徴的な頭蓋骨の侵食パターンは、DMを他の転移と区別する。我々は、新たなDMマウスモデルを用いて、腫瘍の進行に関連する、髄膜リンパ管排出の著しい障害を明らかにした。単一細胞RNA塩基配列解読解析により、DM腫瘍微小環境の全体像が明らかになり、がんに関連した破骨細胞（OC）により駆動される主要な免疫抑制性の戦術が浮き彫りになった。注目すべきことに、大型のOCは頭蓋骨と腫瘍の境界面に特異的に局在する一方、より小型のOCは腫瘍内領域に浸潤する。我々は、これらのOCがリンパ経路を著しく障害すること、そしてこれらのOCを治療標的とすると、DMにおける髄膜リンパ管の構造と機能が回復し、その結果、抗腫瘍免疫応答が増強されることを見いだした。機構的には、我々は、OC由来のアンジオポエチン2が、DMモデルにおける髄膜リンパ管排出の調節異常に寄与することを実証する。我々の知見は、OCを選択的に標的とすることによって髄膜リンパ機能を回復させる新たな治療手法を示唆しており、これによって、DM患者の抗腫瘍免疫を強化して臨床転帰を改善する有望な道筋がもたらされる。
