細胞生物学：ミトコンドリア分裂因子はフェロトーシスを感知して制御する
Nature 658, 8137 doi: 10.1038/s41586-026-11020-6
フェロトーシスは、鉄依存性の脂質過酸化によって引き起こされる調節された細胞死の一形態であり、多様な病理学的状態に関与している。ミトコンドリアや他の細胞小器官がフェロトーシスの重要な調節因子であることが認識されるようになってきているが、細胞小器官の動態をフェロトーシスの実行に結び付ける統一的な機構は、依然として明らかになっていない。今回我々は、定量的リン酸化プロテオミクスを用いて、ミトコンドリア分裂因子（MFF）がフェロトーシスに選択的な重要な制御因子であることを特定した。機構的には、脂質メディエーターである17-HETEがMFFのSer155のリン酸化を促進し、これがミトコンドリアとペルオキシソームの協調的な断片化と機能不全を引き起こす。このリモデリングにより、細胞小器官間のクロストークが強まり、酸化ストレスが増幅され、フェロトーシスによる細胞死が加速される。我々は、生細胞においてこのリン酸化事象を監視するために、MFF活性化を介してフェロトーシスをリアルタイムで追跡できる、相分離に基づくバイオセンサーMFF–SPARKを開発した。我々は、MFF–SPARKを用いて、PKCβとDUSP22が、MFFリン酸化を制御する協調的なキナーゼ–ホスファターゼのペアであることを突き止めた。また、PKCβ–MFF軸の薬理学的活性化因子としてアベルメクチンB1を見いだした。この化合物は、in vivoで腫瘍のフェロトーシス感受性を高めることができた。総合的に我々の知見は、MFFのリン酸化が、フェロトーシスに関連する細胞小器官リモデリングにおける中心的な調節ノードであることを確立し、フェロトーシスの監視と薬理学的手法による解析のための概念的枠組みおよびツールボックスを提供する。
