有機化学：ヘテロ原子のホモリシス置換によるジアルキルエーテル合成
Nature 658, 8134 doi: 10.1038/s41586-026-11043-z
ジアルキルエーテル、特に立体的に混み合った分子種をモジュール方式で選択的に合成することは、創薬および医薬品化学において長年の課題であり続けている。立体障害の大きなアルキルエーテルは、生物活性天然物に広く見られ、好ましい物理化学的特性を持つことから、特に魅力的な化合物である。古典的には、ジアルキルエーテル合成は求核置換戦略に依存している。しかし、SN2反応は遷移状態における立体的な混み合いによって本質的に制限される。一方、SN1経路は、脱離や転位、立体情報の喪失が起こりやすい反応選択性の低いカルボカチオン中間体を経て進行する。今回我々は、これまで十分活用されてこなかったヘテロ原子上のホモリシス置換（het-SH2）機構によって可能となる、汎用的なジアルキルエーテル合成のためのラジカルに基づくパラダイムを報告する。この反応機構のパラダイムは、温和な条件下で生成し、結合形成の遷移状態における立体的混み合いに左右されない炭素中心ラジカルを利用することにより、古典的な極性置換反応に固有の限界を克服する。我々は、チタン系触媒プラットフォームと可視光酸化還元触媒反応を組み合わせて用い、3°–2°、3°–1°、2°–2°、2°–1°構造を含む幅広い置換パターンにわたって、カルボン酸由来の酸化還元活性エステルとアルコールの効率的なカップリングを実証した。この戦略は、立体的な要求の厳しいビシクロ[1.1.1]プロパンエーテルの生物学的等価体を含め、従来の手法ではほぼアクセスできなかったジアルキルエーテルの化学空間へのアクセスを可能にし、複雑な医薬品骨格の後期段階の多様化を実現する。このプラットフォームは、ラジカルを介したヘテロ原子との結合形成のための、広く適用可能な青写真となると期待される。
