老化：発生過程で書き込まれ、老化とともに失われる：細胞アイデンティティーの文法
Nature 658, 8134 doi: 10.1038/s41586-026-10955-0
老化はこれまで多くの理論的枠組みによって記述されてきたが、その機構的基盤はいまだ解明されていない。本総説で我々は、老化は、哺乳類の細胞アイデンティティーのキャナリゼーションが徐々に失われる過程を反映しており、この喪失過程は、発生過程で書き込まれた調節文法の侵食によって駆動されると提案する。ワディントンのエピジェネティックランドスケープを拡張して捉えると、発生は、全体で協調されたクロマチンプログラムを通じて細胞運命のキャナリゼーションを行い、このプログラムは、複数の時間スケールにわたってアイデンティティーに対する制約を確立する。その後、これらの制約は、忠実度に限界のある局所的な機構によってしか維持できない。高忠実度の書き込みと不完全な維持という非対称性は、予測可能なドリフトを生み出し、このドリフトは生物学的時間の経過とともに蓄積する。拮抗するクロマチン経路、特に、ポリコーム抑制複合体2（PRC2）による抑制と、これに拮抗するH3K4/36メチル化およびRNAポリメラーゼIIの結合が、相互の制約を通じてアイデンティティーの境界を維持する。この均衡は、加齢とともに損なわれる。この枠組みと一致して、有糸分裂が行われる体細胞組織での、加齢に伴うDNAメチル化の増加の圧倒的大部分は、PRC2が結合した低メチル化領域に生じる。これは、これらのドメインが変化の遅い層でのドリフトの保存された座標として機能することを示している。今回のモデルは、組織横断的な老化シグネチャー、発生のタイミングと寿命との相関、哺乳類に共通のエピジェネティック老化時計の頑健性を説明する。また、構造の安定化によって細胞のアイデンティティーと機能を保持する介入について、検証可能な予測を提示する。
