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構造生物学：CCHFVポリメラーゼにおけるRNA合成と基質類縁体による阻害
Nature 657, 8133 doi: 10.1038/s41586-026-10913-w
ナイロウイルス科（Nairoviridae）の約4000残基からなるLタンパク質は、既知のウイルスポリメラーゼの中では最大であるが、全体構造の情報や有望なヌクレオチド類縁体阻害剤は、これまで得られていなかった。本論文で我々は、ナイロウイルス科に属するクリミア・コンゴ出血熱ウイルス（CCHFV）の完全長Lタンパク質の構造を報告する。この中には、伸長の初期段階と後期段階の両方の機構を明らかにする、分解能3.0 Åのポリメラーゼ伸長複合体が含まれる。CCHFV Lのエンドヌクレアーゼ、RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRP）、キャップ結合ドメインを含む3つの主要な機能領域全てに、大規模な付加・挿入構造が認められた。これらは、RdRP活性部位の両側でRNA結合路を延長し、CCHFVのミニゲノムアッセイデータが示唆するように、ウイルス複製に不可欠な相互作用ネットワークを形成する。C型肝炎治療薬ソホスブビルと同一のリボース2′位修飾を持つヌクレオチド類縁体は、即時に鎖の伸長を終結させる機構によってCCHFVのRdRPを特異的かつ効率良く阻害することが分かった。我々は、ソホスブビル–C型肝炎ウイルスRdRP系を参照として用い、対応するヌクレオシド三リン酸の存在する条件下で競合アッセイを行うことにより、これらのヌクレオチド類縁体の阻害活性をさらに実証した。
