細胞生物学：ヘムの利用可能性に応じて翻訳を調整する進化的に古いミトコンドリアプログラム
Nature 657, 8133 doi: 10.1038/s41586-026-10885-x
貧血は、世界人口の4分の1に影響を及ぼし、毎年5000万年以上の健康生存年数の損失をもたらす、世界的に重大な健康負荷である。貧血は、栄養性鉄欠乏、サラセミアや鎌状赤血球症などの遺伝性疾患、マラリアによって引き起こされ、ヘモグロビン不均衡を特徴とする。ヘモグロビンの活性成分であるヘムは、必須である一方、毒性を生じ得るため、そのレベルを厳密に制御する必要がある。しかし、ヘムレベルを監視する分子回路は、依然として不明である。細胞質ゾルのeIF2αキナーゼHRIは、赤血球系の分化過程で翻訳のゲートキーパーとして作用することで、鉄欠乏あるいはサラセミアに伴う貧血に対抗する。この作用は、HRIのヘム結合能に起因すると考えられてきた。今回我々は、ヘム不足がミトコンドリア内部でOMA1–DELE1軸を介して感知されることを明らかにする。機構的には、ヘム欠乏は、OMA1依存的にミトコンドリアからのDELE1の放出を引き起こす。細胞質ゾルでは、DELE1がHRIから抑制性のヘムを遊離させ、これによって、HRIの重要な天然変性領域の修飾が可能になる。我々は、このセンサー–アクチュエーター系が、赤血球系前駆細胞をはじめとするヒトのさまざまな組織や細胞で機能し、血液を持たない無脊椎動物にまで進化的に保存されていることを実証する。従って、この系が、ヘモグロビンを基盤とした酸素輸送の出現に先立って存在していたことが分かった。特筆すべきことに、この系を薬理学的に操作すると、胎児型グロビンの発現が増強された。この発現増強は、ヘモグロビン異常症における中心的な治療目標である。総合的にこれらの結果は、単一細胞から個体のスケールまで、ヘム関連の毒性から保護する原始的な監視系が存在することを明らかにしている。
