計算生物学：Raygunによる天然タンパク質の小型化と改変
Nature 657, 8133 doi: 10.1038/s41586-026-10842-8
タンパク質は、協調的な置換、挿入、欠失を通じて数十億年にわたり進化してきた。しかし、計算によるタンパク質設計では、既存の鋳型から新しいタンパク質を作り出す自然の能力を十分には再現できていない。タンパク質言語モデルは、各残基について情報に富む表現を生成するが、それらを活用して、機能を保持しながら大規模に配列を改変することは、これまでは実現できていなかった。本研究で我々は、言語モデルの埋め込み表現から構築したタンパク質アミノ酸配列の確率的符号化を用いて、タンパク質の小型化、改変、大型化を可能にする生成AIの枠組みであるRaygunを紹介する。中心となる概念的進歩は、各タンパク質を高次元空間内の可変長配列としてではなく、固定次元の確率分布として符号化することであり、これによって、任意の長さのタンパク質を直接比較できるようになる。Raygunは、置換と長さの変化を規定するわずか2つのパラメーターによって制御され、予測上の構造的完全性と機能部位を保持しつつ、タンパク質を10～25％（場合によっては50％超）小型化したり、天然のサイズを超えて大型化したり、広範な配列多様性を導入したりできる。細胞を用いた検証では、Raygunは、複数の蛍光タンパク質と、プロテオミクスで広く採用されている合成ビオチンリガーゼTurboIDを小型化した。小型化された蛍光タンパク質のうち2種類は、FPbaseに登録された蛍光タンパク質の96％よりも短くなった。Raygunはまた、上皮成長因子（EGF）を大型化し、野生型よりもEGFRへの結合親和性が高いバリアントを生成した。これらの結果は、タンパク質の機能が、長さに依存しない表現によって忠実に捉えられることを示しており、これにより、天然タンパク質の進化を特徴付けるような、協調的で大規模な配列改変が可能となる。
