がん：遺伝的背景が実験的ながん進化の軌跡を決定する

ヒトのがんは不均一である。生殖細胞系列の遺伝的多様性と環境因子が腫瘍進化をどのように形作るかをヒトのデータセットを用いて調べることは、遺伝的背景と環境曝露に内在する多様性によって制限されている。本研究で我々は、これらの制限を打開するために、遺伝的に分岐した近交系マウス系統において初期の腫瘍進化を数百回繰り返し再現し、対応付けられた組織学的データ、全ゲノム塩基配列、トランスクリプトーム配列を取得した。性別、環境、発がん性因子への曝露はいずれも制御されている。また、この研究デザインによって、系統–同腹仔群–個体–腫瘍の関係性が形作る入れ子状の階層構造を活用しながら、ヒト集団間で観察されるものに匹敵する遺伝的多様性を捉えることができた。この解析によって、遺伝的背景と後天的な体細胞変異の間のエピスタシス相互作用が、集団特異的な疾患進行をもたらすことが明らかになった。この進行には、ドライバー変異の選択、全ゲノム倍加の発生、そして、がん感受性と腫瘍増殖速度の両方を反映するサブクローン選択動態が含まれる。ヒト祖先集団間で見られるものと同程度のわずかな遺伝的分岐であっても、がん発生過程における選択圧を著しく変化させ、がんリスクと腫瘍進化の軌跡の両方を形成し得る。

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