構造生物学：ヒトスフィンゴ糖脂質のゲートキーパーであるUGCGの霊長類特異的調節
Nature 657, 8131 doi: 10.1038/s41586-026-10927-4
スフィンゴ糖脂質は、脂質微小ドメインを組織化し、細胞のシグナル伝達、分化およびニューロンの機能を協調的に調節する、不可欠な膜成分である。ヒトでは、これらの機能は、糖鎖が段階的に付加・伸長されることで作られる数百種類のスフィンゴ糖脂質レパートリーによって生じる。このネットワークへの入口は、UDP-グルコースセラミドグルコシルトランスフェラーゼ（UGCG）が触媒する単一の決定的な反応によって制御されている。UGCGは、ゲートキーパーとしてスフィンゴ糖脂質の多様性の規模と組成を決定付ける。しかし、その生物学的、治療上の重要性にもかかわらず、UGCGの作用機構や調節についてはよく分かっていない。今回我々は、8つの機能状態にある完全長のヒトUGCGについて、2.9～3.4 Åの分解能でクライオ電子顕微鏡構造を決定した。その結果、UGCGはこれまで知られていなかった3回膜貫通構造をとることが分かった。この構造は、GT-Aコアを膜表面に係留し、可溶性基質と膜に埋め込まれた基質の両方を受け入れる二成分からなる活性部位を形成する。カノニカルなGT-A酵素とは対照的に、UGCGはアルギニンネットワークによって駆動される、金属非依存性の触媒機構を用いる。霊長類特異的な立体構造要素が特定され、これが脂質への親和性と触媒の回転速度を調整し、スフィンゴ糖脂質の進入を調節することが分かった。臨床使用されている阻害剤が結合した構造から、この構造が阻害剤の効力と選択性をどのように規定するかが明らかになった。まとめるとこれらの知見は、1つの酵素がスフィンゴ糖脂質の多様性を制御する構造的・進化的論理を明らかにし、疾患における膜脂質の恒常性を精密に調整するための枠組みを提供する。
