がん：肝細胞がんに対するGPC3特異的dnTGFβRII搭載CAR T細胞
Nature 657, 8131 doi: 10.1038/s41586-026-10786-z
グリピカン3（GPC3）は肝細胞がん（HCC）で高発現しており、このため、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法の魅力的な標的である。しかし、この手法の臨床的有効性は限定的であり、これはおそらく、腫瘍微小環境に高レベルで存在するトランスフォーミング増殖因子β（TGFβ）が原因である。従って我々は以前、ドミナントネガティブ型のTGFβ受容体IIを持つCAR T細胞を作製し、前臨床研究で抗腫瘍活性が増強されることを示した。本研究で我々は、進行した治療抵抗性のHCC患者を対象としてC-CAR031の安全性と有効性を評価した、ヒト初回試験（NCT05155189）の知見を報告する。36人の患者が、4段階の用量（体重1 kg当たり0.75 × 106〜4.0 × 106細胞）でCAR T注入を受けた。34人の患者でサイトカイン放出症候群が報告され、そのうち2人はグレード3であった。9人の患者ではグレード3以上の非血液学的有害事象が認められた。32人の患者で腫瘍退縮が観察され、標的病変におけるベースラインからの最良腫瘍縮小率の中央値は41.6％（範囲：3.4〜94.4％）であった。客観的奏効率は44.4％で、奏効期間の中央値は4.4カ月（95％信頼区間：2.9〜7.4カ月）であった。無増悪生存期間および全生存期間の中央値は、それぞれ4.2カ月（95％信頼区間：2.9〜4.8カ月）と14.2カ月（95％信頼区間：10.1カ月〜評価不能）であった。腫瘍試料のハイスループット解析と機能的検証からは、GPC3抗原の喪失とTGFβレベルの上昇が、C-CAR031抵抗性に関与している可能性が示唆された。まとめると、これらの結果は、C-CAR031は、複数の治療歴を持つ進行HCC患者において、管理可能な安全性プロファイルと有望な抗腫瘍活性を持つことを示している。
