神経科学：皮質の疼痛回路においてオピオイド鎮痛を模擬する

前帯状皮質は、疼痛の情動的側面と動機的側面に関わる重要な脳領域だが、オピオイド鎮痛薬がこの皮質回路をどのように修飾するかはいまだ明らかにされていない。オピオイドがどのように侵害受容神経の動態を変化させて鎮痛をもたらすかを解明することは、慢性疼痛に対するより安全で標的を絞った治療法の開発に不可欠である。本論文で我々は、帯状皮質ニューロンのある集団が、自発的な疼痛関連行動を符号化しており、これがモルヒネによって選択的に修飾されることを示す。マウスで、深層学習による行動解析と持続的神経記録を組み合わせて用いることで、神経損傷後の皮質活動パターンにおいて、不快で情動的な慢性疼痛状態の生起を反映する持続的変化が捉えられた。モルヒネは、感覚検知や反射的反応を変化させることなくこうした神経障害性の動態を逆転させ、情動的–動機的行動を軽減した。これは、ヒトでオピオイドが不快な疼痛を緩和する状況とよく似ている。我々は、これらの知見に基づき、抑制を駆動する合成μオピオイド受容体のプロモーターを用いて帯状皮質のオピオイド感受性ニューロンを標的とする、生物学に着想を得た化学遺伝学的遺伝子治療法を構築した。このオピオイド模擬化学遺伝的遺伝子治療法は、慢性的な神経障害性疼痛におけるモルヒネの鎮痛効果を再現しており、これによって、主要な侵害受容皮質オピオイド回路を安全なオンデマンド鎮痛薬で標的化する、精密疼痛管理の新たな戦略がもたらされた。

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