免疫学：二量体型NINJ1の自己阻害が細胞膜破裂を防ぐ
Nature 637, 8045 doi: 10.1038/s41586-024-08273-4
溶解性細胞死は最終的に細胞膜破裂を引き起こし、それが細胞内の大型分子を放出させ、炎症応答を増強する。細胞膜破裂はエフェクター膜タンパク質であるニンジュリン1（NINJ1）を介して起こり、NINJ1は重合し、親水性面を介して細胞膜を破裂させる。NINJ1が、細胞生存を保証するために定常状態下でどのように抑制されているかについてはまだ明らかにされていない。今回我々は、NINJ1阻害の分子基盤について報告する。我々はクライオ電子顕微鏡を用いて、新たに開発したナノボディNb538に結合した不活性状態のマウスNINJ1の構造を決定した。不活性型NINJ1は、折れ曲がりのないTM1（transmembrane helix 1）で3ヘリックスコンホメーションを取ることで、対面型のホモ二量体を形成する。これは折れ曲がりのあるTM1による4ヘリックスの活性型コンホメーションとは対照的である。それに一致して、初代培養マクロファージ由来の内因性NINJ1は定常状態下で二量体であった。不活性型二量体は、NINJ1の膜破裂を誘導する親水性面を隔離し、隣接する活性型NINJ1分子の折れ曲がりのあるTM1が結合する部位を塞いでいる。細胞での変異誘発研究では、不活性状態の対面型二量体の不安定化はNINJ1を介した細胞死を誘導するのに対して、対面型二量体の安定化はNINJ1活性を阻害することが明らかになった。さらに、不安定化を起こす変異は、NINJ1活性化の特徴であるTM1の折れ曲がり構造の自発的な形成を促進した。まとめると我々のデータは、二量体型NINJ1はトランスに自己阻害し、偶発的な細胞膜破裂や細胞死を防ぐことを示している。
