医学研究：ダウン症候群のヒト胎児血液の単一細胞マルチオミクスマップ
Nature 634, 8032 doi: 10.1038/s41586-024-07946-4
ダウン症候群の患者では、出生前に開始される過程によって赤血球数の増加や白血病などの血液学的異常を生じやすくなるが、この過程は完全には解明されていない。本研究で我々は、ダウン症候群における造血の調節異常を理解するために、ダイソミーの胎児3体およびトリソミーの胎児15体から得たヒト胎児の肝臓と骨髄の試料を用いて、110万個を超える細胞の単一細胞トランスクリプトミクスをクロマチン接近性および空間トランスクリプトミクスのデータセットと統合した。その結果、ダウン症候群に見られる遺伝子発現の差異は、細胞タイプと環境の両方に依存することが明らかになった。また、ダウン症候群では造血幹細胞（HSC）が分化に向けて「準備が整った状態」にあることを示す複数の証拠が見いだされた。次に我々は、10Xマルチオームデータを用い、ダイソミーおよびトリソミーのHSCにおいて非コードエレメントと遺伝子を結び付ける、ダウン症候群特異的なマップを作製した。このマップを、血球数に関連する遺伝的バリアントと統合することにより、トリソミーでは調節相互作用が再構築されて、赤血球系の分化に必須なエンハンサー活性と遺伝子発現の調節に異常が生じることが明らかになった。さらに、ダウン症候群で見られる変異は酸化ストレスのシグネチャーを示すため、我々は、ダウン症候群においてミトコンドリア量と酸化ストレスの両方が増大していることを確認し、これらの変異がHSCの発現遺伝子の調節領域に選択的に存在することを観測した。総合すると、我々の単一細胞マルチオミクス情報資源は、ダウン症候群における胎児造血の高解像度の分子マップをもたらすとともに、調節の大規模な再構築が複数の血液学的状態の同時発生を引き起こすことを示している。
