創薬：ティモシー症候群に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド治療手法
Nature 628, 8009 doi: 10.1038/s41586-024-07310-6
ティモシー症候群（TS）は、自閉症、てんかん、QT延長症候群などの神経精神疾患を特徴とする重度の多系統障害である。1型TS（TS1）は、CACNA1Cのエキソン8Aが、対応するエキソン8とは対照的に、選択的にスプライシングされて発生中に発現が高まる機能獲得バリアントによって引き起こされる。我々は以前、TS1患者由来のニューロンにおいて、チャネル不活性化の遅延、脱分極によるカルシウム上昇の長期化、介在ニューロン移動の障害、活動依存性の樹状突起退縮、エキソン8Aの予想外に持続的な発現など、いくつかの表現型を明らかにした。我々は、CACNA1Cのエキソンの利用を8Aから8へ切り替えれば、有望な治療戦略となるだろうと推論した。今回我々は、in vitroと移植後のin vivoの両方で、ヒト細胞におけるエキソン8Aの含有を効果的に減少させるアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を開発した。このASOによるエキソン8Aからエキソン8への切り替えは、患者由来の皮質オルガノイドの異常や、前脳アセンブロイド内での移動をロバストに救済することが分かった。我々は、以前開発した移植プラットフォームを用いて、ASOの髄腔内単回投与が患者のニューロンのカルシウム変化やin vivoでの樹状突起退縮を救済することを見いだした。この結果は、CACNA1Cエキソン8Aの発現抑制が、TS1に対する治療法となる可能性を示唆している。概括的に、これらの実験は、マルチレベルのin vivoとin vitroの幹細胞モデルに基づく手法により、どのように疾患に関連する神経の病態生理学的状態を解消する戦略を明らかにできるかを示している。
