神経科学：先端細胞の特殊化が可能にする脳特異的な血管新生機構

脊椎動物の器官には、局所に適応した血管が必要である。このような器官型の血管特殊化の獲得は、器官の脈管化過程とは分子的に関係ないと考えられることが多い。今回我々は、このモデルとは逆に、Wnt7a/bリガンド（よく知られた血液脳関門の成熟シグナル）の制御下で働く、脳特異的血管新生の分子機構を明らかにする。この制御機構はWnt7a/b依存的なMmp25の発現に依存しており、Mmp25は脳の内皮細胞で強く発現していることが分かった。ゼブラフィッシュでのCRISPR–Cas9変異誘発実験により、特性解析が進んでいなかったこのグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型のマトリックスメタロプロテイナーゼが、内皮の先端細胞が最初に移動して、脳表面を裏打ちする軟膜基底膜を横断するのを可能にするのに、選択的に必要であることが分かった。機構的には、Mmp25は、髄膜の繊維芽細胞に由来するコラーゲンIV α5/6鎖を、ヘテロ三量体の中央らせん部位の短い非コラーゲン領域内で切断することで、脳浸潤能を付与する。軟膜基底膜構成成分に対して遺伝学的に干渉すると、脳血管新生のWnt–βカテニン依存的な器官型制御が失われ、その結果、パターンは適切だが、血液脳関門に欠陥のある脳血管構造が形成された。我々は、器官特異的な血管新生機構を明らかにし、先端細胞の機構的な血管多様性を浮き彫りにしており、それによって、器官が血管を新生する先端細胞に局所的な制約を与えることで、独自の生理学的要件に合った血管を選択できる仕組みを示している。

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