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構造生物学：Kv2.1チャネルの電気機械的結合による不活性化
Nature 622, 7982 doi: 10.1038/s41586-023-06582-8
Kv2.1電位依存性カリウム（Kv）チャネルは、哺乳類の中枢神経で多く見られる遅延整流性Kvチャネルで、中枢神経での活性化と不活性化の機構は固有の神経興奮性の調節に非常に重要である。今回我々は、クライオ電子顕微鏡法を用いて、脂質環境中にあるKv2.1チャネルの構造を示し、その作用機構と、てんかん性脳症を引き起こす変異がチャネル活性を変化させる仕組みを調べるための枠組みを提供する。疾病を引き起こす一連の変異を調べることで、ポアの内側端の近傍にある疎水性結合のつながりが不活性化に非常に重要であることを示す変異が見つかった。さらに機能的および構造学的な研究の両方から、Kv2.1の不活性化は電気機械的結合の動的変化の結果であって、ポアの内側を覆うように位置するS6ヘリックスの配置変更が起こり、内部にあるポアが閉じることが分かった。これらの知見を、他のKvチャネルや電位依存性のナトリウムチャネルおよびカルシウムチャネルについて得られる構造と合わせて考察することで、電位依存性カチオンチャネルでは互いに関連のある不活性化機構が保存されていることが示唆された。このことは、チャネル活性の状態依存的な調節を達成するために広く使われている治療法に関わってくるだろう。
