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免疫学：ADAR1はZBP1の自発的な活性化を抑制することで自己炎症を防ぐ
Nature 607, 7920 doi: 10.1038/s41586-022-04974-w
RNA編集酵素であるADAR1（adenosine deaminase acting on RNA 1）は、免疫を刺激する内因性の二本鎖RNA（dsRNA）の蓄積を抑制する。ヒトでは、ADAR1活性の低下は、重篤な炎症性疾患であるエカルディ・グティエール症候群（AGS）を引き起こす。マウスにおいて、ADAR1活性の完全な喪失は胚性致死となり、AGS患者で見られるものと同等のADAR1変異は自己炎症を引き起こす。機構としては、ADAR1による内因性dsRNAのアデノシンからイノシンへの（A-to-I）塩基修飾が、dsRNAセンサーのMDA5とPKRの慢性的な過剰活性化を防ぐ。今回我々は、ADAR1は左巻きZ核酸センサーであるZBP1の自発的な活性化も抑制することを示す。ZBP1の活性化は、ADAR1欠損細胞でカスパーゼ8依存的アポトーシスやMLKL介在性ネクロトーシスを引き起こす。ZBP1は、Adarノックアウトマウスの胚性致死に関与し、ADARとMAVSの両方の発現が低下しているマウスにおいて、早期死亡と腸細胞死を誘発する。ADAR1のZ核酸結合Zαドメインは、ZBP1を介した腸細胞死や皮膚の炎症を防ぐのに必要である。ADAR1のZαドメインは内因性AluエレメントのA-to-I編集を促進して、逆向きAlu反復配列を対合させることでdsRNA形成を防ぎ、それができないとZBP1の活性化が誘導される。これは、ZBP1によるAlu二本鎖RNAの認識が、ADAR1の機能喪失に起因するAGSの病理学的特性に関与する可能性を示している。
