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免疫学：ADAR1の変異によってZBP1依存性の免疫病態が引き起こされる
Nature 607, 7920 doi: 10.1038/s41586-022-04896-7
RNA編集酵素ADAR1は、自己RNAの異常な認識によって引き起こされる自然免疫の活性化や病態の抑制に不可欠であり、ADAR1のこの役割は、内因性二本鎖RNA種の二重鎖構造を破壊することで遂行される。ADAR1のZ-DNA結合ドメイン（ZBD）をコードする塩基配列の点変異の1つは、重篤な自己炎症性疾患と関連付けられている。ADAR1の他にZBDを持つ哺乳類タンパク質はZBP1だけであり、ZBP1の活性化は、キナーゼであるRIPK1とRIPK3、プロテアーゼであるカスパーゼ8を介して、細胞死と転写応答の両方を引き起こすことができる。今回我々は、ADAR1のZBDの変化によって生じる病態が、ZBP1の活性化を介して駆動されることを示す。我々は、ZBP1を除去すると、ADAR1の変化によって引き起こされる明確な病態は完全に救済されるが、ADAR1の変化によって引き起こされた根底にある炎症プログラムは完全には解消されないことを見いだした。RIPK3の喪失は、ZBP1除去の防御効果を部分的に表現型模写したのに対し、カスパーゼ8とRIPK3、あるいはカスパーゼ8とMLKLを組み合わせて欠失させると、意外にもADAR1の変化による病原性の影響が増悪した。これらの知見は、ADAR1が無効なZBP1活性化に対する負の調節因子であること、また、ADAR1の変化によって引き起こされる自己炎症性病態の根底にはZBP1依存性のシグナル伝達があることを示している。
