がん：ヒトがんにおけるコピー数変化のシグネチャー
Nature 606, 7916 doi: 10.1038/s41586-022-04738-6
DNAの獲得と喪失はがんで広く見られ、複製ストレス、有糸分裂エラー、紡錘体多極化、切断–融合–架橋サイクルなどの相互に関連した過程の結果として生じ、染色体の不安定性や異数性につながる可能性がある。これらのコピー数変化は、がんのイニシエーションやプログレッション、治療抵抗性に関与する。今回我々は、ヒトのがんでコピー数変化のパターンを調べるための概念的枠組みを示す。この枠組みは、全ゲノム塩基配列解読、全エキソーム塩基配列解読、RRBS（reduced representation bisulfite sequencing）、単一細胞DNA塩基配列解読、SNP6マイクロアレイデータなどの多様なデータタイプに対して広範に適用可能である。この枠組みを、がんゲノムアトラスの33のヒトがんタイプを代表する9873のがんに適用したところ、97％の試料でコピー数パターンを説明できる、21のコピー数シグネチャーが明らかになった。このうち、17のコピー数シグネチャーは、全ゲノム倍加、異数性、ヘテロ接合性喪失、相同組換え欠損、染色体粉砕、一倍体化といった生物学的現象に起因していた。残る4つのコピー数シグネチャーについては、原因は説明できなかった。いくつかのがんタイプではアンプリコンシグネチャーが見られ、これらは染色体外DNA、疾患特異的生存、MDM2のようながん原遺伝子の獲得と関連していた。塩基規模の変異シグネチャーとは対照的に、多くの既知の外因性がんリスク因子と関連するコピー数シグネチャーはなかった。我々の結果は、コピー数変化を生み出す変異過程の多様性を明らかにすることで、ヒトがんにおけるコピー数変化の全体像を作り上げている。
