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遺伝学：進化的データの深層生成モデルによる疾患バリアント予測
Nature 599, 7883 doi: 10.1038/s41586-021-04043-8
ヒトの疾患関連遺伝子のタンパク質バリアントの病原性を定量化することで、臨床決定に顕著な影響がもたらされると考えられるが、こうしたバリアントの圧倒的多数（98％以上）についてはいまだその帰結が明らかになっていない。原理的には、計算手法によって遺伝的バリアントの大規模な解釈の裏付けが可能だが、最先端の方法は、既知の疾患ラベルについての機械学習モデルの訓練に依存している。このようなラベルは数が少なくて偏りがあり、品質にばらつきがあるため、結果として得られるモデルは信頼性が不十分と見なされてきた。今回我々は、ラベルに依存せずにバリアントの病原性を予測することのできる、深層生成モデルを利用した手法を提案する。複数の生物にわたってアミノ酸配列の変動の分布をモデル化することで、適応度を維持するタンパク質配列に対する制約が暗黙的に捉えられた。我々のモデル「EVE（evolutionary model of variant effect）」は、ラベル付けされたデータに依存する計算手法より優れているだけでなく、バリアント分類の証拠としてますます使用されるようになっているハイスループット実験の結果に基づく予測と同等か、それよりも優れている。我々は、3219の疾患遺伝子の3600万を超えるバリアントについてそれらの病原性を予測し、重要性が不明な25万6000以上のバリアントの分類について証拠を示す。我々の研究は、進化的情報のモデルから、バリアントを解釈するための独立した有用な証拠が得られることを示唆しており、こうした証拠は研究や臨床の状況で広く役立つと考えられる。
