腫瘍生物学：Apc変異細胞から分泌されるNOTUMはクローン競合を偏らせてがんイニシエーションを導く

腫瘍抑制因子APCは、大腸がんで最も頻繁に変異している遺伝子である。腸幹細胞でのApcの喪失は、マウスで、WNTシグナル伝達の上昇を介して腺腫の形成を促すが、WNTリガンドの分泌低下は、Apc変異型腸幹細胞が陰窩にコロニーを形成する（定着と呼ばれる）能力を高める。今回我々は、Apc変異細胞が、野生型細胞に対するクローン優位性を獲得して、定着する仕組みを調べた。その結果、Apc変異細胞では、複数の分泌性WNTアンタゴニストをコードする転写物が増えており、それらの中でもNotumの発現が最も高いことが明らかになった。Apc変異細胞の馴化培地は、野生型オルガノイドの増殖をNOTUM依存的に抑制した。さらに、NOTUMを分泌するApc変異クローンは、周囲の野生型陰窩細胞の増殖を能動的に阻害して、それらの分化を促進し、その結果、陰窩細胞がニッチから排除される。NOTUMを遺伝学的または薬理学的に阻害すると、Apc変異細胞の増殖能と腸腺腫形成能が失われた。以上より、NOTUMが変異定着の初期段階における主要なメディエーターであることが明らかになり、これを標的にすれば、野生型の競合性を回復させ、大腸がんの発生リスクが高い人に対する予防戦略を提供できることが示された。

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