有機化学：合成終盤における酸化的C(sp3)–Hメチル化
Nature 580, 7805 doi: 10.1038/s41586-020-2137-8
生物活性分子の効力は、特にヘテロ原子の隣（α位）にメチル基を導入することによって劇的に増大することが示されており、この効果は「マジックメチル効果」と呼ばれることが多い。しかし、既存のメチル化法は適用範囲が限られており、複雑な環境では実証されていなかった。今回我々は、薬剤骨格や天然物の合成終盤での官能基化に対応できる位置選択的かつ化学選択的な酸化的C(sp3)–Hメチル化法について報告する。この方法は、部位選択性と化学選択性が高いC–Hヒドロキシル化と、官能基許容性を示す温和なメチル化を組み合わせたものである。小分子マンガン触媒Mn(CF3PDP)を低ローディング（基質/触媒比200）で用いることで、電子中性アリールと電子豊富アリールを維持しながら、ヘテロ環コアにおいて目的のC–Hヒドロキシル化が可能になった。フッ素またはルイス酸を用いた反応性イミニウム中間体または反応性オキソニウム中間体の形成により、基質上の他の求電子性官能基を維持する求核性の弱い有機アルミニウムメチル化試薬の使用が可能になる。我々は、今回の合成終盤でのC(sp3)–Hメチル化を、電子豊富アリール、ヘテロ環、カルボニル、アミンなどの医薬的に意味のある16の異なるコアを持つ41の基質において実証した。薬剤（例えばテジゾリド）や天然物など、競合部位を有する薬理学的に妥当な18の分子が、最も電子豊富で最も立体障害の少ない位置で部位選択的にメチル化された。我々は、薬剤やその前駆体から、合成終盤でのメチル化を経て、2つのマジックメチル基質（核内受容体RORcのインバースアゴニストおよびスフィンゴシン-1-リン酸受容体-1のアンタゴニスト）を合成した。さらに我々は、アビラテロン類似体のB環炭素環の遠隔メチル化も示す。これらの複雑な分子を合成終盤でメチル化できる能力は、合成努力を削減し、ひいては新しい小分子治療薬や化学プローブの追求におけるマジックメチル効果のより広い探究を促進するだろう。
