創薬：創薬用のオープンソース・プラットフォームは超大規模なバーチャルスクリーニングを可能にする

承認薬が1つ完成するまでにかかるコストは現在のところ平均して20〜30億米ドルで、10年以上の時間が費やされる。その原因の一部は、費用と時間のかかるウェットラボでの実験、初期段階でのヒット化合物が乏しいこと、（前）臨床試験での高い損耗率である。構造ベースのバーチャルスクリーニングならば、このような問題を軽減できる可能性がある。構造ベースのバーチャルスクリーニングでは、ヒット化合物の質がスクリーニングする化合物の数に応じて改良される。しかし、化合物の大規模データベースは存在するものの、構造ベースの大規模なバーチャルスクリーニングをコンピューター・クラスター上で効率よく、柔軟性をもって、使いやすいやり方で実施するのは、これまで難しかった。今回我々は、高度に自動化され、多目的に使えるオープンソース・プラットフォームのVirtualFlowについて報告する。VirtualFlowは、超大規模な化合物ライブラリーを作成して効率よくスクリーニングを行うことが可能な完璧なスケーリング挙動を備えていて、非常に威力のある多様なドッキングプログラムを使用できる。我々はVirtualFlowを使って、14億種以上の市販の分子からなる、ドッキングが容易で無料公開の最大規模のリガンドライブラリーを作成した。VirtualFlowの威力を実証するために、10億個を超える数の化合物をスクリーニングして、KEAP1にマイクロモルレベル以下の親和性で結合する、構造的に多様な分子セットを見つけ出した。リード阻害剤の1つ（iKeap1）は、KEAP1にナノモルレベルの親和性［解離定数（K_d）= 114 nM］で結合し、KEAP1と転写因子NRF2の結合を破壊する。この結果は、化合物空間中の広大な領域にアクセスして、標的タンパク質に高い親和性で結合する分子を探し出すのにVirtualFlowが持つ能力を明確に示している。

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