がんゲノミクス：クロマチン読み取り装置の機能獲得変異によって障害された細胞運命
Nature 577, 7788 doi: 10.1038/s41586-019-1842-7
ヒストンタンパク質の修飾は、正常な発生やヒトの病気に極めて重要な役割を果たしている。ヒストン修飾の機能を仲介する重要な機構の1つが、「読み取り（リーダー）」タンパク質によるヒストン修飾の識別だが、このような読み取り装置の調節異常が病気にどのように関わるのかは、ほとんど解明されていない。我々は以前に、ENLタンパク質がそのYEATSドメインを介してヒストンアセチル化を読み取ることを明らかにして、このことを急性白血病におけるドライバー遺伝子発現と関連付けた。小児の腎臓がんで最もよく見られるウィルムス腫瘍では、ENLのYEATSドメインにホットスポットの変異が頻発することが分かっている。今回我々はヒトとマウスの細胞を使って、このような変異がクロマチンの動員と転写制御に機能獲得をもたらし、それによって細胞運命調節を障害することを明らかにする。ENL変異体は遺伝子発現変化を誘発し、それが細胞の前がん性運命を有利にするように働き、その結果として、マウス細胞を使った腎発生アッセイではヒトのウィルムス腫瘍に見られるのと似た未分化構造が生じる。作用機序としては、ENL変異体は野生型ENLとほとんど同じゲノム座位に結合するものの、一群の標的座位で占有率が上昇し、それが転写伸長装置の動員を増やして活性が著しく高まり、標的座位からの転写が活発に行われるようになる。さらに、異所性発現させたENL変異体は自己会合しやすくなり、分離した動的な斑点を核内に形成する。このような斑点は、局所的に高濃度になった調節因子からなる生体分子ハブの特徴である。変異によって誘発されたこのようなENL自己会合は、クロマチン占有率の上昇と遺伝子の活性化に機能的に結び付いている。まとめるとこれらの知見は、クロマチン読み取りドメインのホットスポット変異によってクロマチンへの動員が自己強化され、発生の際の細胞運命制御が正常から逸脱して、それが発がんという結果につながることを明らかにしている。
