細胞生物学：切断されないRIPK1バリアントによって引き起こされる優性自己炎症性疾患
Nature 577, 7788 doi: 10.1038/s41586-019-1830-y
RIPK1の活性化は、TNFを介したアポトーシス、ネクロトーシス、炎症経路を制御する。ヒトRIPK1はD324残基の後で、マウスRIPK1はD325残基の後でカスパーゼ-8による切断を受け、RIPK1のキナーゼドメインが中間ドメインや細胞死ドメインから切り離される。マウスRIPK1のD325A変異は、マウスの発生段階で胚致死を引き起こす。しかし、ヒトRIPK1の活性化においてカスパーゼ-8によるRIPK1切断を阻害することの機能的重要性は分かっていない。今回我々は、常染色体優性（顕性）遺伝様式で反復性発熱とリンパ節症の独特な症状を呈するRIPK1のバリアント（D324VおよびD324H）を持つ2家系を特定した。RIPK1 D324バリアントではカスパーゼ-8による切断が起きず、患者の末梢血単核細胞はTNFにより誘導されるRIPK1活性化、アポトーシス、ネクトローシスに感受性になった。これらの患者では、非罹患対照者と比較して、炎症性シグナル伝達経路のRIPK1依存的で強力な活性化、炎症性のサイトカインおよびケモカインの過剰産生が見られた。また、D325VあるいはD325H変異型RIPK1を発現させたマウス胚性繊維芽細胞では、RIPK1活性化を介したアポトーシスとネクロトーシスに対する感受性が上昇しているだけでなく、IL-6やTNFなどの炎症性サイトカインも誘導されることが分かった。対照的に、患者由来の繊維芽細胞では、RIPK1の発現低下や活性酸素種産生の低下が見られ、ネクロトーシスやフェロトーシスに対する抵抗性が生じた。まとめると、これらのデータは、切断されないヒトRIPK1バリアントはRIPK1の活性化を促進し、アポトーシスやネクロトーシスに対する過感受性、末梢血単核細胞の炎症応答の増強に加え、繊維芽細胞におけるいくつかの細胞死促進刺激に抵抗する補償機構を特徴とする自己炎症性疾患を引き起こすことを示唆している。
