細胞生物学：リゾホスファチジン酸受容体LPA6によるリガンド認識に関する構造学的考察
Nature 548, 7667 doi: 10.1038/nature23448
リゾホスファチジン酸（LPA）は生物活性を持つ脂質で、リン酸基とグリセロール骨格、長さや飽和状態がまちまちな1本のアシル鎖からなる。LPAはクラスAのGタンパク質共役受容体6つを活性化し、いろいろな細胞反応を引き起こす。LPAシグナル伝達はがんや繊維症に関わりがあることが示されているため、LPA受容体は有望な薬剤標的と見なされている。6つのLPA受容体は、内皮細胞分化遺伝子（EDG）ファミリー（LPA1–LPA3）と系統発生学的に別個の非EDGファミリー（LPA4–LPA6）に分割される。LPA1の構造により、LPA受容体EDGファミリーの解明は進んでいる。これとは対照的に、非EDGファミリーのLPA受容体の機能的および薬理学的特徴は、構造情報が欠如しているために依然として明らかになっていない。非EDG LPA受容体はヌクレオチド受容体のP2Yファミリーと配列が類似しているが、P2Y1やP2Y12の構造からLPA認識機構を推測することは、リガンドの化学構造が大きく異なるために困難である。今回我々は、LPA受容体非EDGファミリーのリガンド認識機構を明らかにするために、LPA6の3.2 Å分解能での結晶構造を決定した。LPA6の遺伝子欠失は先天性乏毛症の原因となる。注目すべきことに、LPA6のリガンド結合ポケットは膜に向いた側面が開いており、結晶化に用いられた脂質のアシル鎖がこのポケット中に結合していて、これはLPAのアシル鎖の結合様式を示している。ドッキングと変異誘発実験の解析により、膜貫通ヘリックス6と7の内向きの移動が誘起されると、中央のキャビティ中の正電荷を持つ保存された残基がLPAの頭部のリン酸基を認識することが示された。このコンホメーション再編成により受容体の活性化が引き起こされると考えられる。
