がんゲノミクス：急性骨髄性白血病の再発の起源を幹細胞までさかのぼる
Nature 547, 7661 doi: 10.1038/nature22993
急性骨髄性白血病は長期生存率が低い。それは寛解できても、ほとんどの患者で再発が起こるためである。歴史的に、治療の失敗は変異によって薬剤抵抗性を生じるためで、これは化学療法薬の変異誘発性による結果の1つとして起こる可能性があると考えられてきた。しかし、薬剤抵抗性細胞があらかじめ存在することを示す別の証拠もある。例えば、急性骨髄性白血病の診断時と再発時を対にした試料の高深度塩基配列解読から、いくつかの症例での再発は、診断時に存在していた少数の遺伝学的サブクローンが化学療法を生き延びることで生じるという直接的な証拠が示されており、この結果は、抵抗性細胞は進化的過程により治療以前に生じていて、それらが治療により選択を受けたことを示唆する。しかし、治療の失敗や白血病再発能に関する機構については明らかになっておらず、それは塩基配列解析だけでは再発を促す運命にある細胞タイプの手掛かりが得られないためである。白血病幹細胞は、休眠することができ自己複製が可能だという特性によって再発と関連付けられており、白血病幹細胞の遺伝子発現シグネチャーから治療失敗を高精度で予測できるが、実証研究は主に相関的で、急性骨髄性白血病再発における白血病幹細胞の役割については直接的には証明されていない。今回我々は、診断時と再発時の対の試料に由来する、単離した亜集団と異種移植片について、遺伝学的解析と機能解析を組み合わせて行い、治療抵抗性細胞が診断時にすでに存在しており、再発には主に2つのパターンがあることを明らかにする。いくつかの症例では、再発は造血幹・前駆細胞表現型を持つまれな白血病幹細胞から生じていたが、別の症例では、強い幹細胞性の転写シグネチャーを保った免疫表現型的に運命拘束された白血病細胞のより多数のサブクローンから生じていた。再発の特徴的なパターンを明らかにすることは、急性骨髄性白血病での疾患管理と監視の方法改善につながるだろう。さらに、共通した機能的・転写的な幹細胞特性がこれら2つの再発の細胞起源の基礎となっていることから、再発を防ぐために幹細胞性を標的とする新たな治療法の開発が重要であることがはっきりと示された。
